前沿拓展：

來源：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院關(guān)節(jié)與運動醫(yī)學(xué)科

作者：劉培來，苗壯

富血小板血漿（Platelet rich pla**a, PRP）作為膝骨關(guān)節(jié)炎非手術(shù)治療的重要方式，主要通過全血離心抗凝獲得含有高于基線水平的血小板、生長因子、蛋白質(zhì)等成分的自體血漿制劑[1]，以提供可供組織修復(fù)的再生**，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎取得了特定的療效。但目前富血小板血漿的制備、用法缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對關(guān)節(jié)軟骨的作用機制未完全明確，也引發(fā)了一定的爭論。本文將從PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效、不同治療方式效果對比、影響因素、機制研究、流程管理、小編綜合來說及展望六個方面回顧2021年在PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎方面的最新進展。

PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效

在臨床研究中，大量研究報道PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效，未得到一致的結(jié)果。Bennell等人在JAMA發(fā)表的隨機安慰劑對照研究納入了288例患者，未發(fā)現(xiàn)PRP與安慰劑在癥狀和MRI評估軟骨體積方面有顯著性差異[2]。Dório等人的雙盲隨機對照研究也未發(fā)現(xiàn)PRP優(yōu)于安慰劑[3]。而支持PRP效果的研究較多，Sun等人的單針劑RPR研究[4]、Rai等人的兩針劑PRP研究[5]、Moton等人的三針劑PRP研究[6]均在早期膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者中獲得了疼痛緩解和功能的改善，但他們的研究均為單臂研究，證據(jù)等級較Bennell和Dório的研究略低。Li等人[7]、Nie等人[8]、Mclarnon等人[9]的三項系統(tǒng)回顧（分別納入了12項、21項和8項研究）均支持PRP注射有利于膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的疼痛緩解和功能改善。盡管獲得陽性結(jié)果的研究較多，但大多研究證據(jù)級別較低，未來需要更多高證據(jù)等級的研究，以明確PRP對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療效果。PRP在不同研究中結(jié)果的相互矛盾可能是PRP制備和治療的定義不明確和缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果。迄今為止，關(guān)于PRP的最佳制備、組成、用量和活化等方面尚未達成共識，導(dǎo)致PRP產(chǎn)品的含量和性能存在差異。此外，文獻中結(jié)果不一的原因也可能是膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎疾病本身的異質(zhì)性等多因素復(fù)合影響的結(jié)果。

PRP與其他治療方式效果對比

在PRP與其他治療方式效果比較方面，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP在緩解疼痛和改善膝關(guān)節(jié)功能方面取得了更好的效果。Baki等人對比了PRP與NSAIDS和軟骨保護藥物的效果，除疼痛和功能方面的改善更大外，超聲還提示PRP組6個月隨訪髁間區(qū)軟骨厚度顯著增加[10]，提示PRP對軟骨合成代謝存在**作用。在PRP與其他關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療效果比較中，盡管有少量陰性的結(jié)果，如在Li等人的研究中雖然可以顯著改善膝關(guān)節(jié)OA患者的臨床結(jié)果，但與透明質(zhì)酸（hyaluronic acid, HA）相比PRP并不更有效[11]，大量研究支持PRP效果優(yōu)于以HA為代表的傳統(tǒng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物。Raeissadat的隨機對照研究[12]對比了PRP、富生長因子血漿（Pla**a Rich in Growth Factor, PRGF）、HA和臭氧關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射效果，其中臭氧注射見效快，近期療效（2個月）較好，但療效不持久，6個月隨訪時PRP、PRGF、HA均優(yōu)于臭氧，但只有PRP和PRGF組的患者癥狀改善持續(xù)了12個月。Jalali等人[13]和Park等人[14]對比PRP與HA的療效的研究，取得了與Raeissadat相似的結(jié)果。

在效果比較之外，也有大量學(xué)者探究PRP與HA為代表的傳統(tǒng)治療方式聯(lián)合能否提高其治療效果。Palco的回顧性研究[15]比較了單獨使用PRP與PRP聯(lián)合HA，兩種治療方法的使用均可有助于減輕輕度至中度膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，PRP聯(lián)合HA在改善膝關(guān)節(jié)活動度和功能方面表現(xiàn)出更好的效果。Xu等人的隨機對照試驗[16]也認(rèn)為PRP聯(lián)合HA比單獨使用PRP或HA更有效。Sun等人的隨機對照研究[17]在緩解疼痛方面也得到了類似的結(jié)果。Aw等人[18]系統(tǒng)回顧了10項研究（7項RCT和3項隊列）的983名患者，與單獨使用PRP治療相比，PRP聯(lián)合透明質(zhì)酸獲得了更低的疼痛評分以及更好的膝關(guān)節(jié)功能，同時不良**較PRP單獨治療更少。PRP和HA可通過降低IL-6和MMP-13以促進軟骨再生并抑制炎癥。當(dāng)PRP與HA聯(lián)合使用時，HA對細(xì)胞外基質(zhì)的潤滑和支持可能使PRP在功能和緩解疼痛方面獲益[19]。Xu等人也提出PRP和HA聯(lián)合治療中HA可能減輕白細(xì)胞誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和蛋白水解酶，改善膝關(guān)節(jié)的微循環(huán)，進而減輕疼痛和腫脹等局部副作用[19]。需要更多高質(zhì)量的RCT研究以明確PRP與HA聯(lián)合治療的效果，包括PRP與HA的比例、HA的濃度是否能夠?qū)πЧa(chǎn)生影響，結(jié)果值得我們關(guān)注。

除PRP聯(lián)合HA外，也有學(xué)者對PRP聯(lián)合其他治療的效果進行探究，Huang等人[20]在家兔動物實驗中提出PRP聯(lián)合臭氧可能比單獨使用兩種藥物取得更好的效果。Zhang等人發(fā)現(xiàn)HTO聯(lián)合PRP較單獨行HTO能夠在緩解疼痛和改善功能獲得更好的結(jié)果[21]，同時較單獨HTO可進一步改善最小內(nèi)側(cè)膝關(guān)節(jié)間隙寬度。這些研究可能為拓寬PRP的使用適應(yīng)癥、提高治療效果提供參考。

影響PRP治療膝OA的因素

1. 三針劑PRP較單針劑、兩針劑效果更持久

目前PRP根據(jù)廠商制作方式不同，主要有單針劑、兩針劑、三針劑等劑型。Subramanyam等人[22]的隨機對照試驗比較了單針劑、兩針劑、三針劑PRP效果，所有三組在每隨訪節(jié)點較基線均表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的功能的改善，6個月效果最佳隨后略有下降，但在三針劑組中下降最小，且在一年時三針劑組效果較其他兩組有統(tǒng)計學(xué)差異。Yurtbay等人的隨機雙盲安慰劑對照試驗[23]比較了單劑PRP、單劑鹽水、三針劑PRP和三針劑鹽水，其中PRP組獲得了更好的功能評分，在6個月時多針劑表現(xiàn)出較單針劑更好的治療效果，至24個月時多針劑組與單針劑組統(tǒng)計學(xué)差異消失。Hong等人[24]系統(tǒng)回顧分析了23項隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)單針劑和三針劑短期（3個月內(nèi)）效果無差異，三針劑在6個月以上時效果更好。

2. 貧白PRP較富白PRP具有一定的優(yōu)勢

既往研究認(rèn)為，中性粒細(xì)胞可以釋放促進分解代謝的MMP-9等因子，表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的高白細(xì)胞可能會引起關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)。Uchino等人發(fā)現(xiàn)[25] PRP中中性粒細(xì)胞的低百分比與疼痛和功能改善顯著相關(guān)。Belk的系統(tǒng)回顧[26]也支持貧白PRP能夠獲得更好的主觀功能評分。Abbas系統(tǒng)回顧了23項研究以比較PRP中白細(xì)胞濃度對PRP效果的影響[27]，發(fā)現(xiàn)在優(yōu)選概率排名曲線中貧白PRP優(yōu)于富白PRP，但在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎結(jié)局測量中沒有顯著差異。Kim等人系統(tǒng)回顧了32項研究[28]，富白PRP注射后局部不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。

3. PRP中血小板的濃度是療效的預(yù)測因素

Kikuchi等人[29]分析了124名接受單次注射貧白PRP患者的臨床效果，多變量邏輯分析提示PRP的濃度可能是其療效的預(yù)測因素。Bec等人[30]也認(rèn)為PRP生物學(xué)特征中更高含量的血小板可能是臨床反應(yīng)的預(yù)測因素。Uchino等人還發(fā)現(xiàn)全血中和PRP中未成熟血小板的百分比均與VAS評分的改善密切相關(guān)[31]，盡管未成熟血小板的功能和其在膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中的作用機理研究較少，但這些研究提示改進PRP離心提純方式，以提高血小板濃度，可能對提高PRP效果至關(guān)重要。

4. 患者的軟骨損傷狀態(tài)

Saita等人回顧了517例接受三針劑貧白PRP治療的患者[32]，在6-12個月內(nèi)患者結(jié)果顯著改善，**約為60%，其有效性取決于膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。研究提示，軟骨損傷KL分級1級和2級較3級可獲得更好的效果，Sun等人的研究認(rèn)為1級較2級疼痛減輕更大[7]，而Yurtbay等人的隨機雙盲安慰劑對照試驗則認(rèn)為2級能獲得更好的效果[26]。可以肯定的是PRP在早期骨關(guān)節(jié)炎中效果好于晚期骨關(guān)節(jié)炎，但對于軟骨損傷狀態(tài)的最佳適應(yīng)證目前尚未有統(tǒng)一的結(jié)果。

PRP治療的機制研究

在動物實驗中，Sun等人[33]發(fā)現(xiàn)PRP能夠上調(diào)miR-337和miR-375的表達，進而提高大鼠壓痛和熱痛的閾值。PRP降低了MMP-13、Bax和炎癥因子（如IL-1β、IL-18和TNF-α）的mRNA表達水平，并增加了2型膠原蛋白和抗凋亡Bcl-2的表達水平。Lacko等人的單中心單臂研究[34]納入了40例患者，除緩解疼痛和改善膝關(guān)節(jié)功能外，還發(fā)現(xiàn)患者血清中促合成代謝標(biāo)志物（如COMP、BMP-2和 2型膠原蛋白）增加，同時促炎生物標(biāo)志物（如Eotaxin、MCP-1和 MMP-13）減少，這可能是PRP全面抑制炎癥過程，促進軟骨形成的結(jié)果。

Zahir等人根據(jù)患者注射后效果及PRP體外檢測結(jié)果以期建立PRP體外評估系統(tǒng)[35]。結(jié)果提示效果改善患者相對于無效果患者的PRP中IL-7略有增加，可能導(dǎo)致抑制TNFα誘導(dǎo)的IFNα/β和IFNγ信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中NF-κB相關(guān)通路的抑制。Liu等人提出[36]血小板CD226的缺失可能會破壞巨核細(xì)胞/血小板的穩(wěn)態(tài)，降低了PDGF和PF4生長因子等α顆粒的分泌；MK/血小板中的核糖體蛋白和功能也明顯下降，降低了PRP對軟骨損傷的保護作用，提示CD226是血小板中調(diào)節(jié)其正常生長和功能的關(guān)鍵分子。這些研究提示了PRP對患者關(guān)節(jié)軟骨具有復(fù)雜的細(xì)胞和基因依賴性作用，對其修復(fù)靶向機制的進一步研究可能獲得更好的治療反應(yīng)。

PRP關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的流程管理

埃默里大學(xué)健康管理中心在2021年3月發(fā)表了PRP的治療指南[37]，包括PRP關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎以及PRP用于肌腱修復(fù)等方面。在用于治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎方面，他們提出如下建議：①使用 MRI 或超聲結(jié)果來確定注射次數(shù)。通常醫(yī)生會建議進行1到3次注射。②如果在膝關(guān)節(jié)注射了PRP，需休息 24 小時，第二可以恢復(fù)正常活動。③注射前 7 天和最后一次注射后 6 周內(nèi)不要服用抗炎藥物，如布洛芬、萘普生、雙氯芬酸等。對乙酰氨基酚是允許使用的，止痛藥將根據(jù)需要有醫(yī)生在注射當(dāng)天開具。④常規(guī)阿司匹林方案（81mg/天）是可以的。

小編綜合來說及展望

PRP作為新型生物制劑中的代表收到了廣泛的關(guān)注，有學(xué)者分析google搜索中PRP治療骨關(guān)節(jié)炎搜索頻率發(fā)現(xiàn)，公眾對于PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的興趣逐漸增加[38]。PRP在治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床應(yīng)用中取得了一定的效果，近年來，對PRP研究的文獻數(shù)量逐年上升，但其中以meta分析和單臂研究居多，高質(zhì)量的隨機對照研究相對較少。目前PRP的制備和治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程，需要進一步研究以評估治療反應(yīng)，了解PRP在骨關(guān)節(jié)炎治療中的作用機制，優(yōu)化和規(guī)范PRP制備和治療流程，以獲得更好的治療效果。因此未來幾年，我們工作的重點是進行多中心研究，來探索這幾方面的問題。

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作者簡介

劉培來

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院關(guān)節(jié)與運動醫(yī)學(xué)科主任，骨科副主任，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師、副教授，博士研究生導(dǎo)師。擅長髖膝關(guān)節(jié)初次置換及翻修術(shù)、肩膝關(guān)節(jié)運動損傷關(guān)節(jié)鏡治療，精通截骨、單髁置換治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的保膝手術(shù)，已有二十余年的臨床經(jīng)驗。赴加拿大University of Regina及美國紐約Beth Israel醫(yī)學(xué)中心訪學(xué)2年，多次赴北美、歐州、日本等國家進行訪問和學(xué)術(shù)交流。

現(xiàn)任山東省康復(fù)醫(yī)學(xué)會骨與關(guān)節(jié)專科分會主任委員，**醫(yī)藥教育協(xié)會骨科規(guī)范化培訓(xùn)山東基地主任委員，山東預(yù)防醫(yī)學(xué)會骨與關(guān)節(jié)疾病防治分會副主任委員，山東省醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會副主任委員及康復(fù)學(xué)組組長，山東省醫(yī)師協(xié)會骨外科醫(yī)師分會副主任委員。吳階平醫(yī)學(xué)基金會骨科學(xué)專家委員會山東省分會副主任委員，山東省膝關(guān)節(jié)炎階梯治療工作委員會主任委員，SICOT**部青年委員會第一屆委員會常務(wù)委員，**研究型醫(yī)院學(xué)會關(guān)節(jié)外科專業(yè)委員會委員及關(guān)節(jié)保護與矯形學(xué)組副組長，**老年保健協(xié)會骨關(guān)節(jié)保護與健康分會常委、非手術(shù)治療專家組組長。

在中文及SCI期刊發(fā)表論文60余篇，承擔(dān)多項省級課題，主編或副主編發(fā)表專著3部，主譯國外骨科專著3部，獲得國家發(fā)明和實用新型專利4項。目前為《實用骨科雜志》第四屆編委會編委，《山東大學(xué)學(xué)報》《中華骨與關(guān)節(jié)雜志》《**組織工程研究》等多家雜志審稿人。

聲明：此文內(nèi)容及圖片由供稿單位提供，僅供學(xué)習(xí)交流，不代表骨科在線觀點。

拓展知識：